如果有病邪鬱結在，針葯都不能直接達到，他就採用外科手的方法祛除病患。他所使用的「麻沸散」是世界史最早的麻醉劑。華佗採用酒服「麻沸散」施行腹部手，開創了全麻醉手的先例。這種全麻醉手，在我國醫學史上是空前的，在世界醫學史上也是罕見的創舉。華佗在診斷上，善於診和切脈，並依此能正確判斷出疾病的預后。在醫療育方面也有著重要貢獻，創立了著名的五禽戲，華佗還善於應用心理療法治病。

華佗高明之，就是能批判地繼承前人的學果，在總結前人經驗的基礎上，創立新的學說。華夏的醫學到了春秋時代已經有輝煌的就，而扁鵲對於生理病理的闡發可謂集其大。華佗的學問有可能從扁鵲的學說發展而來。同時，華佗對同時代的張仲景學說也有深的研究。他讀到張仲景著的《傷寒論》第十卷時，高興地說：「此真活人書也」，可見張仲景學說對華佗的影響很大。華佗循著前人開闢的途徑，腳踏實地開創新的天地。例如當時他就發現外心臟法和口對口人工呼吸法。這類例子很多。最突出的，應數麻醉—酒服麻沸散的發明和育療法「五禽之戲」的創造。

利用某些有麻醉能的藥品作為麻醉劑，在華佗之前就有人使用。不過，他們或者用於戰爭，或者用於暗殺，或者用於執弄，真正用於手治病的卻沒有。華佗總結了這方面的經驗，又觀察了人醉酒時的沉睡狀態，發明了酒服麻沸散的麻醉，正式用於醫學，從而大大提高了外科手的技和療效，並擴大了手治療的範圍。據日本外科學家華岡青州的考證，麻沸散的組是曼陀羅花一升，生草烏、全當歸、香白芷、川芎各四錢，炒南星一錢。自從有了麻醉法，華佗的外科手更加高明，治好的病人也更多。他治病到那些用針灸、湯藥不能治癒的腹疾病，就病人先用酒沖服麻沸散，等到病人麻醉后沒有什麼知覺了，就施以外科手，剖破腹背，割掉發病的部位。如果病在腸胃，就割開洗滌，然後加以合，敷上藥膏。四五天傷口癒合，一個月左右，病就全好。華佗在當時已能做腫瘤摘除和胃腸合一類的外科手。一次，有個推車的病人，曲著腳，大喊肚子痛。不久，氣息微弱，喊痛的聲音也漸漸小了。華佗切他的脈，按他的肚子，斷定病人患的是腸癰。因病勢兇險，華佗立即給病人用酒沖服「麻沸散」，待麻醉后，又給他開了刀。這個病人經過治療，一個月左右病就好了。

華佗行醫，並無師傳，主要是研前代醫學典籍，在實踐中不斷鑽研、進取。當時我國醫學已取得了一定就，《黃帝經》、《黃帝八十一難經》、《神農本草經》等醫學典籍相繼問世，、聞、問、切四診原則和導引、針灸、藥等診治手段已基本確立和廣泛運用；而古代醫家，如戰國時的扁鵲，西漢的倉公，東漢的涪翁、程高等，所留下的不慕榮利富貴、終生以醫濟世的人事跡，所有這些不僅為華佗研醫學提供了可能，而且陶冶了他的。

在華佗多年的醫療實踐中，他非常善於區分不同病和臟腑病位，對癥施治。一日，有軍吏二人，俱熱頭痛，癥狀相同，但華佗的方，卻大不一樣，一用發汗藥，一用瀉下藥，二人頗奇怪，但服藥后均告痊癒。原來華倫診視后，已知一為表證，用發汗法可解；一為里熱證，非瀉下難於為治。又有督郵頓某，就醫后自覺病已痊癒，但華佗經切脈卻告誡說：「君疾雖愈，但元氣未復，當靜養以待完全康復，切忌房事，不然，將有命之慮。」其時，頓妻聞知夫病已經痊癒，便從百裏外趕來看。當夜，頓某未能慎戒房事，三日後果病發亡。另一患者徐某，因病臥床，華佗前往探視，徐說：「自昨天請醫針刺胃管后，便咳嗽不止，心煩而不得安臥。」華佗診察后，說：「誤矣，針刺未及胃管，誤中肝臟，若日後飲食漸，五日後恐不測。」後果如所言而亡。某郡守患疑難癥，百醫無效，其子來請華佗，陳述病，苦求救治。華佗來到病人居室，問訊中言語輕慢，態度狂傲，索酬甚巨，卻不予治療而去，還留書謾罵。郡守原已強忍再三，至此大怒，派人追殺，蹤跡全無。憤怒之下，吐黑數升，沉痾頓愈。原來這是華佗使用的一種心理療法，利用喜、怒、優、思等志活調理機，以愈其疾。

華佗對民間治療經驗十分重視，常吸取后加以提煉，以治療一些常見病。當時黃疸病流傳較廣，他花了三年時間對茵陳蒿的藥效作了反覆試驗，決定用春三月的茵陳蒿葉施治，救治了許多病人。民間因此而流傳一首歌謠：「三月茵陳四月蒿，傳於後世切記牢，三月茵陳能治病，五月六月當柴燒」。華佗還以溫湯熱敷，治療蠍子螫痛，用青苔煉膏，治療馬蜂螫后的腫痛；用蒜畝大酢治蟲病；用紫蘇治食魚蟹中毒；用白前治咳嗽；用黃補虛勞。如此等等，既簡便易行，又收效神速。

中年以後，華佗因中原而「遊學徐土」。徐州是江淮重地，有郡、國六，下轄六十二個城、邑，人口二百餘萬，首府為彭城（今江蘇徐州）。民間傳說他就住在彭城附近的沛國（今江蘇沛縣）。其實華佗的行醫足跡，遍及當時的徐州、豫州、青州、兗州各地。據他醫案中所及地名查考，大抵是以彭城為中心，東起甘陵（今山東臨清）、鹽讀（今江蘇鹽城），西到朝歌（今河南淇縣），南抵廣陵（今江蘇揚州），西南直至譙縣（今安徽毫縣），即今江蘇、山東、河南、安徽等省廣大地區，方圓達數百平方公里。在行醫的同時，為了採藥他還先後到過朝歌、沛國、縣（今江蘇縣）、彭城臥牛山、魯南山區和微山湖。